챕터 02 선수지식: 유전체학 기초에 들어가기 전 알아야 할 것

31 분 소요

1. 2챕터는 무엇을 하려는 장인가요?

2챕터는 유전체학의 기본 언어를 익히는 장입니다. 여기서는 유전체, 표준 유전체, 모델 생물, 유전체 브라우저, 핵형, 배수성, 유전형, 표현형, 변이, SNP, 코돈, 변이 표기법, 유전체 데이터베이스 같은 개념이 등장합니다.

1챕터 선수지식에서 DNA, RNA, 단백질, 중심원리, -체학의 의미를 이미 다뤘습니다. 자세한 설명은 1챕터 선수지식의 “DNA, RNA, 단백질은 생명정보학의 핵심 3인방입니다”와 “-체와 -체학은 전체를 보는 방식입니다”를 참고하시면 됩니다. 여기서는 그중 DNA와 유전체를 더 자세히 다룹니다.

2챕터를 읽기 전에는 DNA를 “문자열 데이터”처럼 보는 감각이 필요합니다. 컴퓨터공학 배경이 없어도 괜찮습니다. DNA를 A, T, G, C 네 글자로 이루어진 긴 문장이라고 생각하면 됩니다.

2. DNA는 A, T, G, C 네 글자로 쓰인 긴 문장입니다

DNA는 네 종류의 염기로 이루어져 있습니다.

A: 아데닌
T: 티민
G: 구아닌
C: 시토신

이 네 글자가 길게 이어진 것이 DNA 서열입니다. 예를 들어 아래와 같은 식입니다.

ATGCTAGGCTTACG...

그림 2.0 DNA는 네 글자로 이루어진 긴 생명 정보 문장이다

물론 실제 인간 DNA는 이보다 훨씬 깁니다. 인간 유전체는 대략 수십억 개의 염기쌍으로 이루어져 있습니다. 여기서 중요한 것은, 생명정보학에서는 DNA를 생물학적 분자인 동시에 문자열 데이터로 다룬다는 점입니다.

컴퓨터는 DNA를 다음과 같이 볼 수 있습니다.

사람에게는 생명 정보
컴퓨터에게는 A/T/G/C로 이루어진 아주 긴 문자열

이 관점을 잡으면 유전체 브라우저, 변이 찾기, 시퀀스 정렬, FASTQ, SAM 같은 뒤쪽 개념이 훨씬 쉬워집니다.

3. 염색체는 DNA가 포장된 큰 묶음입니다

DNA는 매우 깁니다. 이 긴 DNA가 세포 안에 아무렇게나 풀려 있으면 관리하기 어렵습니다. 그래서 DNA는 단백질과 함께 잘 포장되어 염색체라는 구조를 이룹니다.

그림 2.1 긴 DNA는 세포핵 안에서 염색체로 포장된다

사람은 보통 23쌍, 총 46개의 염색체를 가집니다. 여기서 “쌍”이라는 말이 중요합니다. 우리는 부모에게서 각각 하나씩 염색체를 받습니다. 그래서 대부분의 염색체는 두 벌씩 있습니다.

책장 비유로 보면 다음과 같습니다.

비유	생물학 개념
도서관 전체	세포핵 안의 전체 유전 정보
책장 하나	염색체 하나
책장 안의 특정 문단	유전자
문단 안의 글자	염기 A/T/G/C

이 비유를 완벽하게 받아들일 필요는 없습니다. 다만 유전체는 DNA 전체이고, 염색체는 그 DNA가 나뉘어 포장된 큰 단위라는 점을 기억하면 됩니다.

4. 표준 유전체는 비교를 위한 기준 지도입니다

2챕터에서 표준 유전체(Reference Genome)가 나옵니다. 이것은 유전체학에서 매우 중요한 개념입니다.

유전체 지도와 표준 유전체

사람마다 DNA가 조금씩 다릅니다. 그렇다면 어떤 사람의 DNA를 분석할 때, 그 DNA가 “어디가 다른지”를 어떻게 알 수 있을까요? 기준이 필요합니다. 이 기준 역할을 하는 대표 DNA 지도가 표준 유전체입니다.

표준 유전체는 “인간 DNA의 모범 답안” 같은 것이 아닙니다. 특정 개인의 완벽한 DNA도 아닙니다. 여러 연구와 국제 협력을 통해 만든, 비교 기준으로 쓰는 대표 지도에 가깝습니다.

예를 들어 어떤 사람의 DNA 일부가 아래와 같다고 해보겠습니다.

표준 유전체: A T G C A T
개인 유전체: A T G T A T

네 번째 글자가 C에서 T로 다릅니다. 이런 차이를 변이라고 부를 수 있습니다. 즉, 표준 유전체는 변이를 찾기 위한 좌표계이자 지도입니다.

5. 좌표 감각이 필요합니다: 염색체 번호와 위치

유전체학에서는 위치가 중요합니다. 단순히 “DNA가 다르다”가 아니라, “몇 번 염색체의 몇 번째 위치가 다르다”라고 말해야 합니다.

예를 들어 다음과 같은 식입니다.

chr7: 140453136 위치에서 A가 T로 바뀌었다

여기서 chr7은 7번 염색체를 뜻하고, 뒤의 숫자는 그 염색체 안에서의 위치를 뜻합니다. 지도에서 “서울시 어느 구 어느 도로 몇 번지”라고 말하는 것과 비슷합니다.

유전체 브라우저는 이런 위치 정보를 눈으로 볼 수 있게 해주는 도구입니다. 염색체 위에 유전자가 어디 있는지, 변이가 어디 있는지, 어떤 데이터가 그 위치에 쌓여 있는지 볼 수 있습니다.

그림 2.3 유전체 브라우저는 염색체 위의 위치 정보를 지도처럼 보여준다

6. 모델 생물은 연구하기 좋은 대표 생물입니다

2챕터에는 모델 생물이라는 말이 나옵니다. 모델 생물은 생명과학 연구에서 자주 쓰이는 대표 생물입니다. 사람을 대상으로 모든 실험을 할 수는 없기 때문에, 연구하기 쉽고 정보가 많이 쌓인 생물을 사용합니다.

대표적인 모델 생물에는 생쥐, 초파리, 예쁜꼬마선충, 제브라피시, 효모, 애기장대 등이 있습니다.

그림 2.4 모델 생물은 연구하기 좋은 대표 생물이다

모델 생물이 유용한 이유는 다음과 같습니다.

세대가 짧아 실험 결과를 빨리 볼 수 있습니다.
키우거나 다루기 쉽습니다.
유전체 정보와 연구 데이터가 많이 축적되어 있습니다.
사람과 일부 유전적·생물학적 원리를 공유합니다.

즉, 모델 생물은 사람을 직접 실험하지 않고도 생명 원리를 이해하게 해주는 연구용 대표 선수라고 볼 수 있습니다.

7. 유전형과 표현형은 “설계 정보”와 “겉으로 드러난 특징”입니다

유전형(Genotype)은 생명체가 가진 유전적 정보입니다. 표현형(Phenotype)은 실제로 관찰되는 특징입니다.

예를 들어 키, 눈 색, 혈액형, 특정 질병 여부, 약물 반응 같은 것은 표현형에 해당할 수 있습니다. 그 표현형에 영향을 주는 DNA 정보는 유전형입니다.

하지만 유전형이 표현형을 100% 단순하게 결정한다고 생각하면 안 됩니다. 키를 예로 들어보겠습니다. 키는 유전자의 영향을 받지만, 영양 상태, 수면, 질병, 운동, 성장 환경의 영향도 받습니다. 즉, 표현형은 보통 유전형과 환경이 함께 만든 결과입니다.

간단히 쓰면 다음과 같습니다.

유전형 + 환경 + 우연한 생물학적 변화 → 표현형

그림 2.5 유전형과 환경은 함께 표현형을 만든다

생명정보학의 큰 목표 중 하나는 유전형과 표현형 사이의 관계를 데이터로 이해하는 것입니다. 어떤 유전적 차이가 어떤 질병 위험과 관련되는지, 어떤 변이가 약물 반응을 바꾸는지 등을 분석합니다.

8. 대립유전자는 같은 위치에 있는 다른 버전입니다

대립유전자(Allele)는 같은 유전자 위치에 존재할 수 있는 서로 다른 버전입니다.

사람은 보통 염색체를 두 벌 가지고 있습니다. 하나는 어머니에게서, 하나는 아버지에게서 받습니다. 같은 유전자 위치에 두 복사본이 있는 셈입니다. 이 두 복사본이 같은 버전일 수도 있고, 다른 버전일 수도 있습니다.

예를 들어 어떤 위치에 한쪽 염색체는 A, 다른 쪽 염색체는 G를 가지고 있다면, 그 사람은 그 위치에서 서로 다른 대립유전자를 가진 것입니다.

그림 2.6 대립유전자는 같은 위치에 있는 서로 다른 버전이다

이 개념은 SNP, 이형접합, 동형접합 같은 개념을 이해할 때 필요합니다. 2챕터 본문에서 대립유전자와 변이 빈도 개념이 나오면, “같은 자리의 다른 버전”이라고 떠올리면 됩니다.

9. 핵형과 배수성은 염색체 세트의 개념입니다

핵형(Karyotype)은 한 개체가 가진 염색체의 수, 크기, 모양을 정리한 것입니다. 병원에서 염색체 이상을 확인할 때 핵형 분석을 하기도 합니다.

그림 2.2 핵형은 염색체의 수와 모양을 한눈에 정리한 것이다

배수성(Ploidy)은 염색체 세트가 몇 벌 있는지를 뜻합니다.

단배체: 염색체 세트가 1벌입니다.
이배체: 염색체 세트가 2벌입니다.
삼배체: 염색체 세트가 3벌입니다.
사배체: 염색체 세트가 4벌입니다.

그림 2.7 배수성은 염색체 세트가 몇 벌 있는지를 나타낸다

사람의 일반적인 체세포는 이배체입니다. 어머니에게서 받은 세트 하나, 아버지에게서 받은 세트 하나가 있기 때문입니다. 반면 정자와 난자 같은 생식세포는 보통 단배체입니다. 그래야 정자와 난자가 만나 수정될 때 다시 이배체가 됩니다.

그림 2.8 생식세포는 단배체이고 수정 후 다시 이배체가 된다

10. 변이는 DNA 문장의 차이입니다

변이(Variation)는 개체 간 DNA 차이를 뜻합니다. 변이는 반드시 나쁜 것이 아닙니다. 사람마다 생김새가 다르고, 체질이 다르고, 질병 위험이 조금씩 다른 것도 변이와 관련될 수 있습니다.

변이 유형

가장 기본적인 변이 유형은 다음과 같습니다.

SNV는 단일 염기 변이입니다. DNA 글자 하나가 바뀌는 것입니다. 예를 들어 C가 T로 바뀌는 식입니다.

SNP는 집단에서 비교적 흔하게 발견되는 SNV입니다. 모든 SNV가 SNP는 아닙니다. SNP는 인구 집단에서 어느 정도 빈도로 관찰되는 변이라는 뉘앙스가 있습니다.

INDEL은 삽입과 결실을 합쳐 부르는 말입니다. DNA 글자가 새로 끼어들면 삽입, 있던 글자가 빠지면 결실입니다.

구조적 변이는 훨씬 큰 규모의 변화입니다. DNA 덩어리가 복사되거나, 사라지거나, 다른 위치로 이동하거나, 방향이 뒤집히는 일이 포함됩니다.

11. 생식계 변이와 체세포 변이는 발생 위치가 다릅니다

변이는 어디에서 생겼는지에 따라 의미가 달라집니다.

생식계 변이는 정자나 난자 같은 생식세포를 통해 전달될 수 있는 변이입니다. 이런 변이는 부모에게서 자식에게 전달될 수 있고, 한 사람의 몸 전체 세포에 존재하는 경우가 많습니다.

체세포 변이는 몸의 일부 세포에서 생긴 변이입니다. 예를 들어 피부세포나 장세포, 폐세포 같은 특정 세포 계열에서 후천적으로 생길 수 있습니다. 암에서는 체세포 변이가 매우 중요합니다. 어떤 세포에 변이가 쌓여 세포 성장 조절이 망가지면 암으로 발전할 수 있기 때문입니다.

간단히 말하면 다음과 같습니다.

구분	쉬운 설명	예시
생식계 변이	부모-자식으로 전달될 수 있는 변이	유전질환 관련 변이
체세포 변이	몸의 일부 세포에서 후천적으로 생긴 변이	암세포에서 발견되는 변이

그림 2.9 생식계 변이와 체세포 변이는 발생 위치와 전달 가능성이 다르다

12. 코돈은 아미노산을 지정하는 세 글자 암호입니다

1챕터 선수지식에서 DNA → RNA → 단백질 흐름을 설명했습니다. 자세한 내용은 1챕터의 중심원리 설명을 참고하시면 됩니다. 2챕터에서는 여기에 코돈이라는 개념이 더해집니다.

단백질은 아미노산이라는 작은 부품들이 길게 연결된 것입니다. 세포는 RNA의 염기서열을 세 글자씩 읽어서 어떤 아미노산을 붙일지 결정합니다. 이 세 글자 단위를 코돈이라고 합니다.

예를 들어 RNA에서 AUG는 보통 메티오닌이라는 아미노산을 지정하고, 시작 신호로도 쓰입니다. 어떤 코돈은 특정 아미노산을 뜻하고, 어떤 코돈은 “여기서 번역을 멈추세요”라는 정지 신호를 뜻합니다.

그림 2.10 코돈은 RNA를 세 글자씩 읽어 아미노산을 지정하는 암호이다

중요한 점은 변이가 코돈을 바꾸면 단백질의 아미노산도 바뀔 수 있다는 것입니다.

13. 변이가 단백질에 미치는 영향은 여러 가지입니다

DNA 변이가 단백질을 만드는 구간에 생기면 결과가 달라질 수 있습니다.

동의 변이는 DNA 글자는 바뀌었지만 아미노산은 바뀌지 않는 경우입니다. 같은 뜻을 가진 다른 표현으로 바뀐 것에 가깝습니다.

비동의 변이 또는 미스센스 변이는 아미노산이 다른 것으로 바뀌는 경우입니다. 단백질의 기능이 조금 달라질 수도 있고, 별 영향이 없을 수도 있습니다.

무의미 변이 또는 넌센스 변이는 원래 아미노산을 지정해야 할 자리가 정지 신호로 바뀌는 경우입니다. 단백질이 중간에 끊겨 심각한 영향을 줄 수 있습니다.

프레임시프트 변이는 삽입이나 결실 때문에 세 글자씩 읽는 틀이 밀리는 경우입니다. 문장을 세 글자씩 끊어 읽는 규칙이 망가지는 것이므로, 단백질 결과가 크게 달라질 수 있습니다.

예를 들어 문장을 세 글자씩 읽는다고 상상해보겠습니다.

원래 문장: 나는 오늘 학교 간다
세 글자씩 읽기: 나는오 / 늘학 / 교간 / 다...

중간에 글자가 하나 빠지면 뒤쪽 묶음이 전부 달라집니다. 프레임시프트는 이런 식으로 읽기틀이 밀리는 변화입니다.

그림 2.11 변이는 단백질의 아미노산 서열과 기능을 바꿀 수 있다

14. 변이 빈도는 “얼마나 흔한가”를 보는 개념입니다

어떤 변이가 한 사람에게만 있는지, 많은 사람에게도 있는지에 따라 해석이 달라집니다. 그래서 인구집단 유전학에서는 변이 빈도를 봅니다.

소수 대립유전자 빈도(MAF)는 집단에서 더 드문 쪽 대립유전자가 얼마나 자주 나타나는지를 뜻합니다. 예를 들어 어떤 위치에서 A가 95%, G가 5%라면 G가 소수 대립유전자이고, MAF는 5%라고 볼 수 있습니다.

그림 2.12 MAF는 집단에서 더 드문 대립유전자의 빈도이다

질병 연구에서는 변이가 흔한지 드문지가 중요합니다. 어떤 변이가 매우 흔하다면, 그것 하나만으로 심각한 희귀질환을 일으킨다고 보기 어려울 수 있습니다. 반대로 매우 드문 변이가 특정 환자군에서 반복적으로 발견되면 질병 관련성을 의심할 수 있습니다.

15. 생명정보학 데이터베이스는 거대한 생물학 도서관입니다

2챕터에는 NCBI, PubMed, dbSNP, gnomAD, ClinVar, OMIM, PDB 같은 데이터베이스가 등장합니다. 처음에는 이름이 너무 많아 부담스럽지만, 역할별로 나누면 쉽습니다.

데이터베이스	쉽게 말하면	주로 보는 정보
NCBI	생명정보학 종합 포털	유전자, 서열, 논문, 다양한 생물학 정보
PubMed	의생명 논문 검색 도서관	논문 제목, 초록, 저널 정보
dbSNP	변이 목록 사전	SNP와 소규모 변이 정보
gnomAD	사람 변이 빈도 데이터베이스	여러 인구집단에서 변이가 얼마나 흔한지
ClinVar	변이와 질병 관계 자료실	특정 변이가 질병과 관련 있는지
OMIM	유전질환 백과사전	유전자와 유전질환 관계
PDB	단백질 3D 구조 창고	단백질의 입체 구조

이 데이터베이스들은 단독으로도 중요하지만, 실제 연구에서는 여러 데이터베이스를 연결해서 봅니다. 예를 들어 어떤 유전자 변이가 발견되면, 그 변이가 흔한지 gnomAD에서 보고, 질병 관련성이 ClinVar에 보고되었는지 보고, 관련 논문을 PubMed에서 찾는 식입니다.

16. 생물학적 경로는 여러 유전자가 함께 일하는 흐름입니다

생물학적 경로(Pathway)는 세포 안에서 여러 유전자나 단백질이 함께 작동하는 과정입니다.

예를 들어 세포사멸 경로는 세포가 스스로 죽는 과정을 조절합니다. DNA 복구 경로는 DNA에 생긴 손상을 고치는 과정입니다. 암 관련 경로는 세포 성장과 분열 조절에 관여합니다.

생명 현상은 유전자 하나만으로 설명되지 않는 경우가 많습니다. 여러 유전자가 팀처럼 함께 움직입니다. 그래서 어떤 질병과 관련된 유전자 목록이 있을 때, 그 유전자들이 특정 경로에 몰려 있는지 확인하면 생물학적 의미를 찾는 데 도움이 됩니다.

유전자 집합 농축 분석(GSEA)은 이런 사고와 관련됩니다. 쉽게 말하면, “내가 찾은 유전자들이 특정 기능 팀에 유난히 많이 모여 있나요?”라고 묻는 분석입니다.

본편 진입 전 보강: 변이 표기법을 실제로 읽어보기

2챕터 본편에는 C>T, A>ATCG, p.Arg47His처럼 짧은 변이 표기가 나옵니다. 처음에는 암호처럼 보이지만, 읽는 규칙은 생각보다 단순합니다.

DNA 변이 표기와 단백질 변이 표기 읽기

표기	읽는 법	뜻
`C>T`	C가 T로 바뀜	DNA 한 글자가 다른 글자로 치환되었습니다.
`A>ATCG`	A가 ATCG로 바뀜	원래 A였던 위치에 TCG가 추가로 들어간 삽입처럼 볼 수 있습니다.
`ATCG>A`	ATCG가 A로 바뀜	TCG 부분이 사라진 결실처럼 볼 수 있습니다.
`p.Arg47His`	단백질 47번 자리가 Arg에서 His로 바뀜	아미노산 하나가 바뀐 미스센스 변이입니다.
`p.Trp24*`	단백질 24번 자리가 정지 신호가 됨	단백질이 중간에 끊길 수 있는 넌센스 변이입니다.
`p.Met1?`	시작 아미노산 Met에 문제가 있음	번역 시작 자체가 불확실해질 수 있습니다.

여기서 p.는 protein, 즉 단백질 수준 표기라는 뜻입니다. Arg, His, Trp, Met은 아미노산 이름의 약자입니다. 본편을 읽을 때 이 표기를 완벽히 외울 필요는 없지만, “DNA 글자 수준 변화인지, 단백질 아미노산 수준 변화인지”는 구분할 수 있어야 합니다.

본편 진입 전 보강: SNV, SNP, MAF의 차이

SNV와 SNP는 비슷하지만 관점이 다릅니다.

SNV는 한 염기 위치에서 다른 염기가 관찰되는 단일염기 변이입니다.
SNP는 집단에서 비교적 흔하게 관찰되는 단일염기 다형성입니다.

즉, 모든 SNP는 SNV처럼 한 글자 차이지만, 모든 SNV가 SNP는 아닙니다. 어떤 한 사람에게서만 매우 드물게 보이는 SNV는 SNP라고 부르기 애매할 수 있습니다.

소수 대립유전자 빈도(MAF)는 집단에서 더 드문 쪽 대립유전자의 비율입니다. 사람은 대부분의 염색체를 두 벌씩 가지므로, 100명을 조사하면 한 위치에 대한 대립유전자는 보통 200개입니다. 그중 드문 대립유전자가 10개라면 다음처럼 계산합니다.

MAF = 드문 대립유전자 수 / 전체 대립유전자 수
    = 10 / 200
    = 0.05
    = 5%

이 계산 감각은 gnomAD나 dbSNP에서 “이 변이가 얼마나 흔한가?”를 해석할 때 필요합니다. 희귀질환 후보 변이를 볼 때, 어떤 변이가 일반 인구에서 너무 흔하면 그 변이 하나만으로 심각한 희귀질환을 일으킨다고 보기 어렵습니다.

17. 2챕터 진입 전 핵심 정리

선수지식	아주 쉬운 설명	2챕터에서 필요한 이유
DNA 서열	A/T/G/C 네 글자로 이루어진 긴 문자열입니다.	유전체와 변이를 이해하는 출발점입니다.
염색체	DNA가 포장된 큰 묶음입니다.	핵형, 위치, 배수성 개념에 필요합니다.
표준 유전체	비교를 위한 기준 지도입니다.	개인 유전체의 변이를 찾을 때 필요합니다.
유전형	생명체가 가진 유전 정보입니다.	표현형과의 관계를 이해하는 데 필요합니다.
표현형	실제로 관찰되는 특징입니다.	질병, 키, 약물 반응 등을 설명할 때 필요합니다.
변이	DNA 서열의 차이입니다.	SNV, SNP, INDEL, 구조 변이의 기초입니다.
코돈	아미노산을 지정하는 세 글자 암호입니다.	변이가 단백질에 미치는 영향을 이해하게 해줍니다.
데이터베이스	생명정보를 모아둔 자료 창고입니다.	NCBI, ClinVar, gnomAD 등을 활용하는 이유입니다.
생물학적 경로	여러 유전자와 단백질이 함께 일하는 흐름입니다.	유전자 목록의 생물학적 의미를 해석할 때 필요합니다.
변이 표기법	C>T, p.Arg47His처럼 DNA 또는 단백질 수준 변화를 짧게 적는 방식입니다.	본편의 변이 예시를 직접 읽는 데 필요합니다.
MAF	집단에서 더 드문 대립유전자의 비율입니다.	gnomAD, dbSNP 등에서 변이의 흔함/드묾을 해석하게 해줍니다.